研究方向
I. 開發細胞激素嵌合自體抗體受體篩選平台
為了克服現行治療的限制，我們設計了以 T 細胞為載體的嵌合自體抗體受體（CAAR）T 細胞，能專一辨識並清除表達AIGA B 細胞受體的自體反應性 B 細胞。本研究結合患者來源的自體抗體、伽瑪干擾素(IFN-γ)與其受體的結構資訊，以及 Jurkat NFAT 報導細胞株，建立了一套針對抗細胞激素自體抗體的CAAR 篩選平台，成功篩選出不具生物活性但仍保有自體抗體辨識能力的改造IFN-γ，並開發成 IFN-γ CAAR。體外與動物實驗結果顯示，IFN-γ CAAR T 細胞具高度專一性與安全性，未見受體交叉反應或 Fc 區段引發的脫靶毒性，且在模擬高濃度 AIGA 的環境中仍能維持功能。我們進一步證實，該技術可由患者自體 T 細胞成功製備，並能有效清除周邊血單核細胞中的自體反應性 B 細胞。綜合以上，IFN-γ CAAR T 細胞展現出治療 AIGA 相關疾病的潛力(Peng, Science Immunology, 2025)。
更重要的是，本研究所建立的 CAAR 平台具備延展性，可應用於其他抗細胞激素自體抗體相關疾病，如抗顆粒球巨噬細胞株刺激因子(GM-CSF)或抗第一型干擾素（type I IFN）自體抗體，這些抗體已被證實在多種威脅生命的感染與自體免疫疾病中扮演關鍵角色。本研究成果不僅完成了概念驗證，也為未來發展針對抗細胞激素自體抗體疾病的免疫治療開啟新方向。
II. 增強細胞激素嵌合自體抗體受體的臨床應用潛力
我們開發的 Cytokine CAAR T 細胞能專一辨識並消除帶有特定自體抗體的 B 細胞。然而，在患者血液中，大量的抗細胞激素自體抗體可能與 CAAR 結合，造成功能受抑，甚至誘發免疫排斥。因此，本研究方向首先著重於釐清自體抗體結合後可能引發的排斥機制，例如自然殺手（NK）細胞介導的抗體依賴性細胞毒性（ADCC）、吞噬細胞介導的抗體依賴性細胞吞噬（ADCP）或者補體系統活化所造成的補體依賴性細胞毒性（CDC）。在掌握機制後，我們將探索可抑制這些免疫排斥反應的策略，包括仿效病毒感染細胞逃避免疫辨識的方式、導入「don’t-eat-me」訊號以避免被吞噬，或利用抑制補體活化的蛋白質，並將這些分子與 Cytokine CAAR T 細胞結合，以提升其在體內的存活與持續性。
此外，我們也在發展體內直接製備 Cytokine CAAR T 細胞的平台。包括利用 Ignite LNP 系統，將編碼 CAAR 的 mRNA 封裝於脂質奈米顆粒（LNP）中，並在顆粒表面修飾專一辨識 T 細胞的抗體，或者利用對T細胞有專一結合能力的慢病毒載體，以達到體內靶向改造 T 細胞的目的。這種策略能大幅降低細胞療法的製備成本，並有望推動 Cytokine CAAR T 細胞在抗細胞激素自體抗體疾病中的臨床應用。
除了 T 細胞之外，我們也將 CAAR 技術拓展至其他免疫細胞，以充分發揮各類細胞獨特的功能。例如，巨噬細胞具備吞噬細胞、清除免疫複合體及處理大分子廢物的能力，特別適合應用於抗 GM-CSF 自體抗體所引起的肺泡蛋白沉積症（PAP）。透過針對不同疾病特性選擇最合適的效應細胞，我們期望建立一個多元化且具彈性的「CAAR 效應細胞平台」，以拓展此療法的臨床應用範圍。
III. 開發抗細胞激素自體抗體降解分子
在抗細胞激素自體抗體的清除策略上，我們設計了自體抗體降解分子（anti-cytokine autoantibody degrader）。此分子利用改造過的細胞激素片段作為「誘餌」，專一捕捉致病性自體抗體，並藉由特定受體（如 IGF2R 或 ASGPR）啟動內吞作用與溶酶體降解路徑，將有害抗體導向分解。與廣泛抑制 IgG 循環的 FcRn 抑制劑不同，這項策略能選擇性地清除目標抗體，避免普遍性免疫抑制與感染風險，提供更具安全性與精準性的治療選項。
IV. 發掘抗細胞激素自體抗體疾病中的新治療標的
在抗細胞激素自體抗體相關疾病中，除了自體反應性 B 細胞之外，仍存在其他潛在致病細胞尚難以有效標定，例如自體反應性的 Tfh 細胞，以及由其分化而來的漿細胞。這些細胞在疾病進程中的角色、在體內的分布位置，以及與其他免疫細胞的交互作用，仍未被充分釐清。本研究方向的核心目標是建立能夠標定並追蹤這些細胞的方法，進一步解析其功能特徵與調控網絡。同時，我們希望藉由深入分析，找出具藥物開發潛力的分子標的，為抗細胞激素自體抗體相關疾病開啟新的治療切入點。