研究方向
I. 抗伽瑪干擾素自體抗體 (Anti-IFN-gamma autoantibodies, AIGA)
AGAI是一種好發於台灣地區的自體抗體，且常伴隨著非結核分枝桿菌(Nontuberculous Mycobacteria, NTM)感染，我們發現此自體抗體與特殊的人類淋巴球免疫抗原 (HLA) 基因型 DRB1*16:02/ DQB1*05:02 與抗伽瑪干擾素自體抗體疾病高度相關 (Chi, Blood 2013)。
在擴大召募並分析145位不同國家、特別是東南亞地區的病人可發現抗伽瑪干擾素自體抗體與人類白血球組織抗原 -DRB1*15:02/16: 02 和 -DQB1*05:01/05:02 的基因型有強烈的相關性，如此強烈的關聯性顯示這些基因型可能直接誘發抗伽瑪干擾素自體抗體的產生 (Ku, J Allergy Clin Immunol 2016)。
另外，這樣自體抗體導致的免疫缺失，也會導致馬爾尼菲真菌的感染。在95%以上的非HIV病人帶原的馬爾尼菲真菌感染病人中，抗伽瑪干擾素自體免疫抗體。臨床上，這解釋了為什麼在中國南方為什麼會有這樣真菌感染的問題，科學上，這也在人體中顯示伽瑪干擾素在控制真菌感染的角色 (Guo, J Exp Med 2020).
我們的研究更進一步指出，病人身上的抗伽瑪干擾素自體抗體很可能是因為麴菌(Aspergillus)感染，身體免疫系統透過分子模擬(Molecular Mimicry)所誘發生成。我們也設計出一個新的重組伽瑪干擾素 (抗原決定區消除伽瑪干擾素)，躲避抗伽瑪干擾素自體抗體的結合。進一步回復伽瑪干擾素的訊號傳遞，這也可能作為提供這些病人對抗持續性分枝桿菌感染的治療方式 (Lin, Nat Med 2016)。
為了瞭解伽瑪干擾素自體抗體的干擾機制，我們透過單一記憶B細胞克隆技術(Single memory B cell cloning technology)分離出病人身上的伽瑪干擾素單株抗體，分析出伽瑪干擾素自體抗體能夠透過(1)干擾伽瑪干擾素與受體結合、(2)免疫複合體(Immune complex)、(3)抗體依賴性細胞介導的細胞毒性(Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC)來阻斷伽瑪干擾素的功能(Shih, J Exp Med 2022)。
II. 抗巨噬細胞集落刺激因子自體抗體(Anti-GM-CSF autoantibodies)
隱球菌(Cryptococcosis)感染是一種常引發嚴重腦膜炎及肺炎的黴菌感染源，過去主要發現在愛滋病人或免疫缺失的個體身上。近年發現在非免疫缺失的個體身上也能發現隱球菌感染，我們發現部分這樣的病人是因為帶有抗巨噬細胞集落刺激因子自體抗體(Kuo, J Clin Immunol 2017)。
為了進一步了解與抗體更相關的臨床病徵，我們擴大收案發現抗巨噬細胞集落刺激因子自體抗體主要與格特隱球菌(Cryptococcus gattii)感染高度相關，且常好發於腦部感染，臨床上抗巨噬細胞集落刺激因子同樣在另外一種自體免疫疾病肺泡蛋白質沉積症(Pulmonary alveolar proteinosis, PAP)被發現，我們使用血清研究比較了在台灣地區的兩種族群發現雖然抗巨噬細胞集落刺激因子自體抗體發現雖然沒有差異，但兩種族群鮮少併發另外一種症狀，說明此種抗體的致病機轉可能更加複雜(Wang, J Clin Immunol 2022)。
諾卡氏菌(Nocardiosis)感染數另一種常引發嚴重腦膜炎及肺炎的細菌感染源，與隱球菌類似的是我們發現在無免疫缺失的腦部感染病人中，能發現帶有抗巨噬細胞集落刺激因子自體抗體(Lo, J Clin Immunol 2024)。
我們持續研究此種抗體，希望能理解抗巨噬細胞集落刺激因子自體抗體的中和機制 (Lo, in manuscript)。