91猫先生

研究核心概述

本实验室致力於解析神经发育障碍的致病机制，并开发具疾病修饰潜力的治疗策略。研究聚焦叁大方向：「微生物群-肠-脑轴神经科学（Microbiota-Gut-Brain Axis Neuroscience）」、「突触麩胺酸受体门控与运输（Synaptic Glutamate Receptor Gating and Trafficking）」以及「RNA 标靶与 AI 驱动精準治疗（RNA-targeted and AI-driven Precision Therapeutics）」。我们探讨基因变异与早期环境压力如何影响神经元形态、突触连结及神经迴路功能，进而引发兴奋性毒性、神经发炎与神经元死亡。同时整合精神益生菌、核酸药物与小分子治疗技术，建立贯串「菌相调控—突触病理—精準治疗」的跨尺度转译研究体系，推动神经发育障碍之机制导向治疗。

1. 精神益生菌与肠?-脑轴调控：菌相、催产素与突触修復

本团队与益福生医及国立阳明交通大学蔡英杰特聘教授团队合作，深入解析精神益生菌 Lactiplantibacillus plantarum PS128 的神经调节机制。精神益生菌 L. plantarum PS128 可改善丙戊酸（VPA）诱发之自闭症类群障碍（ASD）模型鼠的社交与空間記憶缺陷，恢復海馬迴与前額葉皮質的樹突分支及突觸棘密度，並提升下視丘室旁核的催產素、增強海馬迴催產素受體訊號，以及肠道雙歧桿菌屬（Bifidobacterium）的丰富度。进一步研究证实，催产素受体讯号是 L. plantarum PS128 发挥行為改善作用的必要环节。未来将持续釐清迷走神经、微生物代谢物与催产素神经迴路之间的因果关係，打造兼具明确作用机制与临床转译潜力的益生菌介入疗法。

2. 麩胺酸受体门控与突触病理：从基因变异到 ASD／ID

本团队与中央研究院丘淑铃博士及美国约翰霍普金斯大学 Richard L. Huganir 院士团队合作，运用 Gria1-A636T 基因敲入小鼠，结合电生理、磁振造影（MRI）、神经形态分析、钙离子成像与动物行為分析，系统性解析 AMPA 受体功能异常所引发的神经发育病理。研究证实，A636T 变异会使钙离子通透型 AMPA 受体（calcium-permeable AMPA receptor, CP-AMPAR）在神经发育期间异常持续存在，导致过量钙离子流入、突触过度兴奋、树突与突触棘流失、神经发炎及神经元死亡，并造成进行性海马迴萎缩，最终形成 ASD／智能障碍（ID）样的社交与认知缺陷。本研究方向旨在了解「受体门控—钙离子恆定—突触结构—神经迴路—行為表型」的完整致病脉络，并进一步探讨 AMPA 受体胞内运输与突触可塑性 (Synaptic Plasticity) 的调控机制，以寻找能够保护神经元、延缓或阻止神经迴路退化的关键治疗标的。

3. RNA 标靶与 AI 驱动精準治疗：ASO 与 AMPAR 小分子药物

针对 GRIA1-A636T 及其他离子通道变异所引发的兴奋性毒性，本团队发展两项相互补充的精準治疗策略。

第一，开发等位基因特异性反义寡核苷酸（allele-specific antisense oligonucleotide, ASO），选择性降低突变型 mRNA 的表现，同时保留野生型 GluA1 的正常功能。目前動物研究顯示，於新生期小鼠進行單次腦室內給藥，可明顯減少神經元死亡与神經發炎、恢復樹突結構，並改善成鼠社交、學習及記憶功能，展現早期精準介入的治療潛力。

第二，未来将建立 AI 驅動的小分子药物篩選平台，整合受體結構分析、虛擬化合物篩選、GCaMP 鈣離子成像与電生理驗證，尋找能選擇性抑制病理性 CP-AMPAR、进而阻断过量钙离子流入，同时保留正常神经传递功能的候选药物。并将进一步运用人源化小鼠及患者来源的诱导型多能干细胞（iPSC）模型，系統性評估候選療法的有效性、安全性与最佳治療時間窗，加速研究成果邁向臨床轉譯。

实验室愿景

本實驗室以「肠腦軸、突觸病理、RNA标靶与AI药物开发」為叁大支柱。我们将推动由分子至行為的机制导向研究，整合精神益生菌、ASO与小分子药物等多層次策略。全面串聯基礎神經科學、疾病模型与臨床精準治療，致力建立神經發育障礙的整合性疾病修飾途徑，將科學發現轉化為創新療法。

近期论文

1. Chen CM, Wu CC, Kim Y, Hsu WY, Tsai YC, & Chiu SL (2024). Enhancing social behavior in an autism spectrum disorder mouse model: investigating the underlying mechanisms of Lactiplantibacillus plantarum intervention. Gut Microbes, 16(1), 2359501 (IF=15.3)

2. Chiu SL*, Chen CM*, and Huganir RL. 2023. ICA69 regulates activity-dependent synaptic strengthening and learning and memory. Frontiers in Molecular Neuroscience, 16, 1171432.  *Co-first authors. (IF=4.0)

3. Chen CM*, Cheng SH*, Chen YH, Wu CC, Hsu CC, Lin CT and Tsai YC. (2022)   Supplementation with heat-inactivated Lactobacillus paracasei K47 ameliorates allergic asthma in mice by regulating the Th1/Th2 balance. Beneficial Microbes, 13(1), 73-82.  *Co-first authors. (IF=3.5)

4. Chen CM*, Wu CC*, Huang CL, Chang MY, Cheng SH, Lin CT, and Tsai YC. (2022) Lactobacillus plantarum PS128 promotes intestinal motility, mucin production, and serotonin signaling in mice. , 14(3), 535-545 *Co-first authors. (IF=5.3)

5. Chiu SL, Diering G, Ye B, Takamiya K, Chen CM, Jiang Y, Niranjan T, Schwartz CE, Wang T and Huganir RL. (2017) GRASP1 regulates synaptic plasticity and memory through endosomal recycling of AMPA receptors. Neuron 93(6): 1405-1419 (IF=16.9)

6. Chen CM, Orefice LL, Chiu SL, LeGates TA, Hattar S, Huganir RL, Zhao H, Xu B, Kuruvilla R. (2017) Wnt5a is essential for hippocampal dendritic maintenance and spatial learning and memory in adult mice. Proc Natl Acad Sci 114(4): 619-28. (IF=9.5)

7. Subasini C, Dhanesh SB, Chen CM, Riya PA, Meera V, Divya TS, Kuruvilla R, Buttler K, James J. (2017) Wnt5a is a crucial regulator of neurogenesis during cerebellum development. Sci Rep 16; 7 42523:1-17 (IF=4.9)