分子间(内)非共价键结的调控
化工与材料工程系蔡少伟教授
人們描述大千世界萬物運轉時，總會因時制宜提出巨觀或微觀的模式來說明其中運作的原理，譬如行星間的運行、分子間的吸引與排斥作用、化學反應中原子的重排等，並期望因此得以最佳化與實用化，甚至能預測新現象或孕育出新創見，來提昇人類物質文明。分子間(內)非共價鍵結(主要包括離子靜電吸引、氫鍵、鹵素鍵、CH/π 接觸、凡德瓦爾力等吸引力以及極性排斥力)的調控在化學、材料科學與生命科學領域扮演非常重要的腳色，可能改變觸媒催化良窳、影響材料結構及其光、電性質、調整藥物作用功效或是新陳代謝速率。
过去数年个人研究主题聚焦於如何利用具有立体选择性的酵素，开发有应用潜力的绿色酵素製程，以取代传统药物合成过程中使用非生物触媒的步骤。就产物导向而言，当镜像目标药物或其前驱物确定后，就会依据酵素工程(包括酵素来源筛选、前处理与固定化、其基因之定点突变、多点突变、或定向演化表现等)、介质工程(各种影响催化表现之操作变因，如温度、溶剂、辫贬值等)、以及基质工程(使用不同基质)叁个方向调控可用的变因，以期提高酵素立体选择性、反应性与稳定性。由於目前尚无一套有效方法能够定量(甚或只有定性)预测酵素催化行為，因此初步筛选酵素种类与来源、反应条件、基质与反应型态仍属必要。在此过程，酵素催化与有机化学反应原理仍不能轻忽，因為它们可能就是突破製程瓶颈的关键。
如下图所示，(1R,2S)-2-(p-benzamide)phenylcyclopropyl amine (Valente et al., Eur J Med Chem, 94, 163-174, 2015) 可用於抗憂鬱(為單胺氧化酶-A 抑制劑)及抑制基因表現(為離胺酸特異去甲基酶抑制劑)，其製備過程必須考慮以下問題:
一、从有机合成观点来说，是否能找到适合的非对称(生物或非生物)触媒与原料，直接合成高纯度目标镜像产物或其前驱物?
二、是否僅能利用一般觸媒先合成兩對比率不同且具兩個鏡像異構中心的順式及反式外消旋物 2-(p-benzamide)phenylcyclopropyl amine 或其前驅物?其次利用結晶(或層析)分離獲得反式外消旋物，最後再使用分割劑進行傳統動力分割獲得目標產物或其前驅物。又是否能找到具高立體選擇性酵素(如脂肪分解酶(lipase)、蛋白質分解酶(protease)、或酯分解酶(esterase)等醯基水解酶)，可有效進行 trans-2-(p-benzamide)phenylcyclopropyl amine 或其前驅物之動力分割?
三、上述兩問題中是否必須先合成 2-(substituted)phenylcyclopropyl amine或其前驅物，然後再利用有機合成將得到的(1R,2S)-2-(substituted)phenylcyclopropyl amine 苯環上鹵素或硝基取代基轉換為對-苯甲醯胺基，或者將酸前驅物 (1R,2R)-2-(substituted)phenylcyclopropyl acid 轉換為目標產品?
四、從酵素動力分割而言，是否能夠從其反應機構推測速率，決定步驟中 free energy 最高的過渡狀態?進而考量基質結構設計或酵素來源，增加過渡狀態分子 enthalpy，再經過 entropy 的補償作用，還能夠降低個別鏡像基質過渡狀態之自由能，如此不但可以提高酵素反應性，甚至還可能達到增加酵素立體選擇性的效果。
五、就如下图的构想，是否应於有机溶剂中进行脂肪分解酶水解动力分割 trans-2-(halogen)phenylcyclopropyl 1,2,4-triazolide，然後再以水溶液萃取分離可以獲得高光學純度 (1R,2R)-2-(2-halogen)phenylcyclopropyl acid，以便進一步利用有機合成法製備目標產物。
这些疑问能否获得解答，甚至进而开发出具有产业竞争力的酵素製程，需要仰赖持续不断的尝试与努力。