淺談獲得 2018 諾貝爾醫學獎的癌症免疫關鍵點療法
生技系 沈家瑞教授
2018 年諾貝爾醫學獎頒給美國詹姆斯艾利森（James Allison）及日本本庶佑（Tasuku Honjo）教授，主要表揚他們在開發癌症治療上的重大貢獻，這也是諾貝爾醫學獎首度認可科學家在癌症治療開發的進展。2 位科學家帶領的研究及臨床團隊所開發出的免疫關鍵點療法（immune checkpoint therapy），確實已經引領癌症治療進入全新紀元，帶動目前全球許多針對不同癌症之免疫關鍵點療法的開發以及臨床試驗的進行。
数十年来，手术、化疗药物和放射线治疗是主要用於治疗癌症病患的方式，再加上近年常见的标靶治疗，其实已经有机会控制部分病患的病况及延长患者生命期。但是癌症復发的情形仍十分常见，復发后所面临肿瘤产生抗药性，让医界沦入束手无策的困境。多年来科学家尝试透过提升免疫力的免疫疗法来治疗癌症，但多无疾而终；直到近年藉由抑制负向调控免疫功能运作的免疫关键点疗法的发明，有效地控制癌症，并显着延长部分患者的生命。
免疫系統是人體重要的防禦系統，可使人體免受外來微生物侵襲的重要機制。其關鍵存在於如何辨識敵我，進而促成 T 淋巴細胞的活化，清除入侵體內的「敵人」，如細菌、病毒、黴菌等病原體。T 細胞的活化必須仰賴抗原呈獻細胞（antigen presenting cells），將抗原破壞再重新組裝讓 T 細胞辨識，並同時受到 T 細胞和抗原呈獻細胞上分子的嚴密調控，這些分子即稱為免疫關鍵點（immune checkpoint）。其中有些分子主要促進 T 細胞活化，誘發免疫反應對抗入侵的病原體，有些分子則調節活化反應，扮演抑制免疫反應的發生，以避免免疫系統過度活化而造成組織的傷害。
本屆兩位諾貝爾醫學獎得主，分別發現最受矚目的兩個位在 T 細胞受體(receptor)上的免疫關鍵點，就是細胞毒性 T 淋巴細胞抗原 4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4, CTLA-4) 和計畫性死亡-1 (Programmed cell death protein 1, PD-1)，它們相對應於抗原呈獻細胞上的配體(ligand)分別是 B7-1 / B7-2 和 PD-L1 / PD-L2。其中，艾利森教授發現了 CTLA-4 是調控 T 細胞活化、傳遞抑制信號的共同刺激受體。其團隊利用小鼠黑色素瘤的實驗動物模式，證實 CTLA-4 抗體因為可以阻斷抑制 T 細胞活化的訊息，誘發 T 細胞活化而消滅癌症細胞。這項發現促成 CTLA-4 單株抗體藥物的開發及經臨床試驗證明對末期轉移性黑色素瘤患者有顯著療效，於 2011 年經美國食品藥物管理局（U.S. Food and Drug Administration, FDA）核准上市。
本庶教授則是在 1992 年發現並證實 PD-1 是 T 細胞的抑制受體，也提出 PD-1 在癌細胞逃避免疫監控的機制上扮演關鍵角色。其團隊使用 PD-L1 抗體阻斷 PD-1:PD-L1 的訊息傳遞來進行腫瘤免疫治療時，發現 PD-L1 抗體顯著抑制小鼠骨髓瘤細胞的生長，其中機制可能透過在腫瘤患處增加具攻擊能力的 T 細胞等免疫反應來抑制腫瘤生長，顯示出應用阻斷 PD-1:PD-L1 訊息傳遞的策略誘發特異性腫瘤免疫反應。目前阻斷 PD-1:PD-L1 相關的抗體藥物自 2015 年也已陸續被 FDA 批准，近期的臨床試驗更發現若同時使用抑制 PD-1 和 CTLA-4 的抗體藥物來治療癌症，患者的生命期更為顯著延長。