心臟病、中风与脂肪蛋白基因型
微生物及免疫學科 謝絹珠教授
人類血中脂肪與健康息息相關，血中膽固醇、三酸甘油脂的濃度與心臟病、中風的發生相關。脂肪在人體是必需的，但過高的血脂會引發血管粥狀變化、硬化，導至突發性中風或心臟病，因在形成的過程中，很少有明顯的症狀出現， 故稱為「靜默的殺手」( silent killer )。遗传基因与这些疾病有关係吗？这是值得研究的课题。脂肪因不溶於水，在血中形成脂肪颗粒，须有蛋白质附着其上，以便在血中运送，好的胆固醇叫高密度脂蛋白 ( HDL )，其上有蛋白质 A1 , A2 , C1 , C2 , C3 , E 等附着，坏的胆固醇叫低密度脂蛋白 ( LDL )，上有蛋白质 B。叁酸甘油脂存在於乳糜小滴及极低密度脂蛋白 ( VLDL ) 颗粒上，在吃饭完后血液混浊者即為乳糜小滴。VLDL 则由肝臟合成，是内生性的脂蛋白。LDL 的形成是由乳糜小滴及 VLDL 经血管壁上解脂酶 ( lipoprotein lipase ) 分解而成，而 LDL 会由细胞上的受体 LDLR 吸收进入细胞，做為合成细胞膜或荷尔蒙的材料。另 LDL 也可由肝臟的 LDLR 吸入，并代谢形成胆汁帮助消化；而胆汁可再被肠道吸收，回收部份胆固醇。台湾族群的心臟病患血中之胆固醇及叁酸甘油脂浓度其实不算很高，但有四个危险因子：1. 好的胆固醇 HDL 明显偏低，2. 脂蛋白质 B 偏高，3. 脂蛋白(a) 偏高，4. 脂蛋白质 A1 偏低。我们发现若有上述 2 项不正常，得病机率為正常人的 2.1 倍；若有 3 项為 9.4 倍，4 项则得病机率更高。
LDL 上有一蛋白质 B，其长度為 4536 个氨基酸，基因长度為四万叁千个核酸硷基 ( 43kb )，其上有多个核酸硷基变异构成不同的基因型。这些基因型可用限制酶切片段长度多形性 ( RFLP ) 来看，即把目标区域用聚合酶连锁反应 ( PCR ) 扩大后再用限制酶切，可区分单个硷基变异，我们将之称為单个硷基多形性 ( SNP )，此種變異可以或不會改變氨基酸。我們發現病人的幾個 SNP 與正常人的分布無差異。但這種分布與白種人有明顯的差異，如在亞洲人，XbaI+ 是非常稀少。曾有一自愿者测试其為 XbaI+，询问之下，原来其母系祖先為荷兰人，很神奇吧！脂蛋白 B 在基因尾端有一重覆序列，台湾族群的重覆大部份在 35 重覆，但白人则是 37 重覆。另外在這些序列中，有一核酸鹼基突變只可見於心臟病患身上，顯示與疾病有密切關係。在脂蛋白质 B 基因起始端，有一称為讯息胜肽 ( signal peptide )，简称 sp，也有 24 或 27 个核酸硷基的大小基因型。一般人為 Sp27/Sp27，但在减短型者 Sp24/Sp24 则常出现在病人身上。
在脂蛋白质 E 的基因型上，一般人呈现 E3/E3，E2 或 E4 基因型较少，但带有 E4 者即使在正常人，其血脂濃度偏高。E4/E4 的人較易得老人癡呆症，可能與腦部脂質代謝有關。脂蛋白质 AI-C3 基因约 2.6kb，這部份與血中三酸甘油脂較有關係。脂蛋白质 C3 功能主要是抑制解脂酶 ( lipoprotein lipase )，简称 LPL 的功能。LPL 功能主要是分解叁酸甘油酯，故 C3 血中浓度高者，叁酸甘油脂也高，高叁酸甘油酯在糖尿病患较常见。另一种蛋白质胆固醇酯转移酶 ( cholesterol ester transfer protein )，简称 CETP，可以把高密度脂蛋白颗粒上的胆固酯，转移到其它脂蛋白颗粒上去代谢。CETP 基因型 EcoNI 的 G 基因型，易見於心臟病及低血脂蛋白质 A1 的人。
脂蛋白质(a) 简称 Lp(a) 与中风关係密切，它会影响血液的凝固与抗凝作用，会与血中的抗凝分子竞争其受体，但其本身却没有抗凝作用。Lp(a) 是一种类似 LDL 的脂肪颗粒，但其上除蛋白质 B 外還帶了脂蛋白质(a)，蛋白质(a) 基因拷贝其它抗凝基因的部分序列且重覆许多次而形成的。血中 Lp(a) 浓度高易产生心臟病及中风，血中 Lp(a) 浓度又与其基因的长短有关，基因含重覆序列越高，其血脂(a) 浓度越低，反之重覆数目愈少，血中 Lp(a) 濃度越高，得病機率也越高。另外，蛋白质(a) 本身被发现可抑制血管增生，在转殖鼠上可以抑制癌症的形成。蛋白质(a) 在代谢时，会被切成小段的重覆序列，由尿液排出，这些代谢物就有很强的抗肿瘤的功效。个人的血脂(a) 浓度由基因决定，一般抗高血脂的药物无法降低血脂(a)。
总而言之，血脂的高低并非只由食物来控制。内生性的血脂由人体自己产生，而这则由本身的基因来调控。治疗心臟病或中风药物的应用，可阻断内生性血脂的产生，或阻止脂质由胆汁再吸收，是故后天的饮食习惯重要，但基因型可决定内生性血脂的产生，进而影响整体血中脂肪浓度的表现。
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