91猫先生

功能性磁振造影 20 年

醫放系 劉鶴齡教授

　　功能性磁振造影 ( Functional Magnetic Resonance Imaging；fMRI ) 於 1991 年首次侦测到人脑的活动，至今已满 20 年。今年八月 NeuroImage 期刊出版了特刊，「20 YEARS OF fMRI」，由主编 Peter Bandettini 邀请专家学者撰写了 100 篇专文，介绍 fMRI 的歷史、演进及未来发展，笔者有幸也参与了其中一篇的撰写。此外，近年国科会人文处於台大、政大及成大建置了叁台 fMRI 设备，供人文社会领域相关的心智科学研究使用，可见 fMRI 在台湾已由医院步入大学一般科系。鉴於 fMRI 愈来愈為广泛的应用，故藉本文介绍 fMRI 的原理、发展及未来对科学与社会可能的影响。

　　核磁共振 ( NMR ) 的现象於 1940 年代被发现后，目前已被广泛应用於生物及化学等领域。磁振造影 ( MRI ) 则始於 1970 年代，Paul Lauterbur 使用梯度磁场的方法，将 NMR 讯号作空间的定位而产生影像。在 1980 年代，磁振造影设备开始进入了医院，并被证明有高度的临床价值，尤其对於软组织及病灶有极佳的分辨能力。现今的磁振造影主要利用一个超导磁铁产生高磁场的环境，多為 1.5T 或 3T 的磁场，约為地球磁场的数万倍。当人体躺在这样的磁场的环境中时，机器会发出射频 ( Radiofrequency ) 电磁波与人体中的氢原子核自旋交互作用，再用线圈接收不同组织所放出之讯号。由此类讯号所产生的影像，可分辨出不同种类的组织，如脑的白质与灰质，即可得到高解析度的解剖影像。相对於解剖影像，近年来的技术发展如扩散 ( Diffusion ) MRI 与血液灌注 ( Perfusion ) MRI 等，已让我们亦可使用 MRI 得到细胞、组织及器官的生理及功能资讯。这些技术多於 80 年代末期开始发展，目前已有许多的临床应用，可谓广义的「功能性」磁振造影。然而，有别於这样广义的定义，一般人所谓的 fMRI 则专指使用 MRI 方法来侦测脑的活化或功能，这样的工作起始於 1991 年。

　　在麻省总医院的 Dr. John Belliveau 使用了注射显影剂的血液灌注 MRI 方法，在给予受试者视觉刺激的前后，各做一次脑血体积 ( CBV ) 的造影。将两次所得的脑血体积影像相减后，清楚的观测到於视觉刺激时局部脑血体积增加处，即是在视皮层的位置，这是第一个用 MRI 来观测脑功能的研究，发表於 1991 年 11 月的 Science。在同一时期，数个研究单位正在进行血氧相关 ( Blood Oxygenation Level-Depend；BOLD ) 讯号及人脑活化的实验。BOLD 讯号是於 1990 年由 Seiji Ogawa 发现，由於红血球於带氧时為逆磁性，於去氧时却為顺磁性，翱驳补飞补 发现 MRI 可以侦测出与血氧程度差异相关的讯号。最早同时进行 BOLD fMRI 的有两个研究机构，一是明尼苏达大学与贝尔实验室的 Ogawa 合作；另一则是麻省总医院的 Kenneth Kwong，兩者皆成功地发现腦活化時局部 BOLD 讯号增加，并皆发表於 1992 年的 PNAS。其原理為局部脑活化时，血液灌注大量增加，造成静脉端血氧浓度增加，局部磁场变為较均匀，T2*加权的 MRI 讯号因此增加。使用 BOLD 讯号对侦测人脑活化有很重要的影响，因為在磁振造影的过程中不需注射显影剂，所以任何受试者皆可参与实验，并可重复进行多次实验。

　　在 1992 年之后的前几年，BOLD fMRI 在欧美各大实验室快速地被验证，当时进行的实验大多為已知会造成部分脑活化的刺激或任务，如对受试者进行闪光的视觉刺激，会侦测到枕叶视皮层的讯号增加，请受试者握拳会侦测到对侧脑区主管手部运动感觉区的讯号增加。约在 1995 年起，心理学家开始大规模进行与认知相关的实验，至今 fMRI 已成為认知神经科学研究不可或缺的工具。这些研究使用 fMRI 来「尘补辫」出脑中与各种基础及复杂认知功能相关的区域，包括知觉、注意、语言、记忆、执行、控制及情绪等。除了神经心理外，fMRI 也被用於神经生理相关的研究，包括触觉、嗅觉、疼痛、飢饿、渴、呼吸等，以及药物相关研究如：咖啡因、酒精、尼古丁、古柯硷及吗啡等对脑的影响与成癮机制。此外在临床上，fMRI 已被用来作神經外科的術前評估。例如：在美國德州知名的安德森癌症中心，對於患有腦瘤將進行手術切除的病人，若其腫瘤位置與運動、語言或記憶等重要且基本功能的腦區接近時，皆進行術前fMRI的評估，以供外科醫師手術的參考。在臨床研究上，fMRI 已被用於许多神经及精神疾病的探讨，如：中风病人的康復机制、失智症的工作记忆改变及脑伤、过动症、自闭症、忧鬱症及精神分裂症等的脑功能异常。英国与比利时的团队於 2010 年，在新英格兰医学期刊发表关於植物人的重大研究，他们使用 fMRI 在 54 位植物人中，发现了五位對心智想像任務，產生了預期的腦活化。研究者並要求其中一位植物人分別進行打網球想像及在街上遊走想像，来對問題回答「是」或「否」。如問題是「你是否有兄弟？」若回答是，則想像在打網球；若回答否，則想像在街上遊走。透過這個聰明的方法，研究者成功的使用 fMRI，建立了与植物人沟通的方式。

　　社會心理學及經濟心理學界近年来也注意到使用 fMRI 研究腦功能可能帶来的影響，其中的一個例子是香港大學、德州大學與我們發表於 2002 年對於說謊的研究，這個研究发现 fMRI 可以侦测到人脑有说谎时，双侧前额叶及前侧扣带迴需要有较强的活化，而这两个区域已知是与计算及抑制功能有相关。英国的学者用 fMRI 发现受試者看自己心愛人的照片，與看朋友的照片相較，在腦中有些區域會較為活化，另一些區域會降低活化。此外，也有許多心理學家、社會學家及經濟學家用 fMRI 研究社会隔离、文化差异、信任及赌博等重要议题。另一个有趣的例子，為美国贝勒医学院发表於 2004 年的研究，他们将可口可乐及百事可乐给受试者喝，并以 fMRI 侦测脑的活化。当受试者不知道他们喝的是哪种饮料时，脑的活化是一致的；但当他们知道喝的是哪种饮料时，脑的活化有非常大的差异，显示了品牌对於人脑的影响。

　　虽然至今 fMRI 已是一個各領域廣為用来研究腦功能的工具，在技術上仍有許多挑戰要克服。近年来腦科學的研究中，除了對腦功能的定位外，更進一步重視腦網絡的連結。靜息態 ( Resting-State ) fMRI 利用低频的 BOLD 訊號變動，可反應出神經的自發性放電，進而用来研究功能性連結。這個方法已被應用於瞭解人腦的網絡，以及老化或疾病等的差異。然而，人腦是非常複雜的，其網絡也是動態的，因此在理論模型及方法上需要更進一步的研究。fMRI 的另一个限制是尚未能可靠的用於个体分析或诊断，这是因為 BOLD 讯号并非直接与神经元活化相关，而是透过血液灌注、血体积、血管扩张及血氧等的生理改变所造成。当个体的生理状态不同时，同样程度的神经元活化可能造成不同大小的 BOLD 讯号。因此 fMRI 未来若要用在個體化醫療 ( Personalized Medicine )，科学家们仍须付出许多努力。