二十四小时日夜节律对健康的影响
臨研所 楊敏瑜 助理教授
如果你每天晚上七点就睏了，早上四点就自然醒来，不论你多努力，就是无法改变这种作息，你觉得是出了什麼问题？有想过是你的基因出现问题吗？科学家在 2001 年由一个罹患「提前睡眠期症候群」( Advanced Sleep Phase Syndrome ) 的家庭找到原因，原來是他們的 颁碍1δ 基因发生突变。数年后，也在「延后睡眠期症候群」( Delayed Sleep Phase Syndrome ) 找到 PER3 基因的突变。不过，基因突变只是其中一个原因，背后所隐含的生物时鐘失调才是真正的癥结所在。
生物時鐘 ( Biological Clock ) 指的是生物體內一個內在的計時器，它讓生物體的行為及生理功能能夠依循一個約二十四小時的循環在運作。目前，我們常用的「Circadian」一詞，就是「大約一天」的意思。事實上，早在第四世紀的亞歷山大大帝時代就已經在動植物觀察到這種「大約一天」的行為與生理規律；但是一直到二十世紀中期，才發現這種二十四小時節律，是由生物體內一個二十四小時節律的時鐘 ( Circadian Clock ) 所調控，這個時鐘讓生物在沒有任何外在環境線索的狀況下，依然可以維持生物的節律性。
地球沿著軸心轉動造成日與夜的輪動，而外在環境的光暗循環正是調節生物二十四小時節律性 ( Circadian rhythm ) 最主要的因素。外在的光線透過眼球傳遞到腦部下視丘的「視叉上核」( Suprachiasmatic Nucleus )，其他環境改變的訊息 ( 例如：溫度、飲食、職場社交、荷爾蒙分泌等等 ) 也同樣傳送到視叉上核，所有訊息在視叉上核經過整合之後，再將指令傳送到身體其他組織 ( 像是心臟、肝臟、腎臟 )，而呈現出行為與生理上有節律的變動。在動物實驗中，如果把老鼠的視叉上核摘除，老鼠的行為與生理功能將會完全失去節律性，所以視叉上核又被稱為二十四小時生物節律性的主宰。
以分子生物学的层次来看，生物时鐘是由一群「二十四小时节律基因」( Circadian Clock Genes ) 所調控。目前已知有十個基因，前面所提到造成提前睡眠期症候群的 颁碍1δ 基因与造成延后睡眠期症候群的 PER3 基因都是二十四小時節律基因。這些二十四小時節律基因形成一個轉錄與轉譯的負向調控迴路 ( Transcription-Translation Negative Feedback Loop )，以此让这些基因的表现在二十四小时内有规律性地增加与减少，所以被这些基因所调控的生理功能也会呈现以二十四小时為週期的变动。以往都认為生物时鐘只存在大脑，由大脑来掌控所有的行為与生理作用，但近年来的研究发现许多身体的週边组织也都存在独立的生物时鐘，这些週边组织的节律性也同样由这群二十四小时节律基因所控制，但大脑的生物时鐘与所有週边的生物时鐘，仍由视叉上核进行系统性的整合。
二十四小時節律性的破壞對人體會有什麼影響呢？因為二十四小時節律性調控人體非常多的功能，像是睡眠與清醒、體溫、血壓、荷爾蒙的產生、消化作用與免疫作用等，所以二十四小時節律性的破壞對身體健康影響頗巨。失眠、時差、胃疾、冠狀動脈心臟病與憂鬱症等許多疾病都被認為與二十四小時節律性的失調有關。在正常的狀況下，人體的免疫細胞和腎上腺皮質所分泌的醛固酮與皮質醇的量都在夜間睡眠時最多，清晨 時降至最低。由此不難想像，當你的生物時鐘失調時，你身體內的內分泌與免疫系統是如何地紊亂。
轮班工作或是夜班工作的人，都必须面对身体二十四小时节律性失调的问题，虽然寿命并没有因此明显的减短，但许多疾病的发生率皆是明显增加的。夜班工作最即时的症状是睡眠失调、疲倦、时差及肠胃不适。有些人在经过一段时间的适应之后，不适的症状会慢慢消失，然而其实这些症状，已经暗示着一些慢性疾病正在悄悄累积之中。经过统计发现，夜班工作者罹患肠胃疾病、心血管疾病与糖尿病，甚至流产的机率，都远比白天上班者為高。
此外，二十四小时节律性的破坏一直被认為与癌症的产生有关。1960 年代的流行病学专家就已经注意到，长期上夜班的女性罹患乳癌的比例相当高，而且夜班工作越多年罹患乳癌的比例就越高。经过长期的追踪之后，证实女性空服人员罹患乳癌的机率相对较高，轮班或是长期上大夜班的工作人员罹患乳癌、大肠癌、摄护腺癌及子宫内膜癌的风险，也都比白天上班的工作人员较高。因此，世界卫生组织已於 2007 年正式公布：「夜间工作所造成的二十四小时节律性破坏对人体具有致癌作用，预估為 2A 的風險等級」( 所謂 2A 的風險等級也就是近於確證的等級 )。
除了光暗之外，近年來發現進食的時間也會造成生物節律性的改變。在攝取食物之前，人體內已經進行了一系列的生理與行為的改變 ( 例如：體溫上升、對食物的期待與十二指腸的分泌作用 )，以促使人體「期待」定時的飲食。而這些生理與行為正是受到二十四小時節律性調控的作用。科學家以老鼠做實驗，將老鼠的餵食時間日夜顛倒，結果發現老鼠體內的二十四小時日夜節律基因，以及其他的生理節律性也都隨之日夜顛倒。此外，限制飲食的熱量，也會影響身體的二十四小時節律性。用高熱量的食物餵食老鼠，會改變老鼠的二十四小時節律性，胰島素、葡萄糖與類固醇也會加速二十四小時節律基因的表現。因此，二十四小時節律性失調，也被認為與代謝失調的疾病有關。正常人的胰島素分泌與葡萄糖耐受性具有節律性，但在第二型糖尿病病人並無此節律性，同時二十四小時日夜節律基因的表現節律性在第二型糖尿病病人也是消失的。如果可以重新調整這些病患的二十四小時日夜節律，以緩解這些疾病的失調症狀，或許是未來我們可以努力的方向。
現代化日夜顛倒的生活及高熱量飲食習慣生活型態為人類所帶來的最大後果，就是二十四小時日夜節律的破壞，導致失眠或是憂鬱的人數增加。在我們追求文明的同時，好像忽略了遵循自然法則，維持自然節律才是保持身體健康的不二法則。在我們投注心力研究二十四小時日夜節律與癌症發生之關係的同時，或許我們祖先的「日出而做，日落而息」；早就已經給了答案，人要順天地運轉，不可逆天。
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