漫谈－肿瘤血管新生之一刀两面
临研所 石宗憲 助理教授
血管新生作用存在於健康及疾病生理过程，在生长、发育或疾病进程中扮演重要的角色，例如：伤口癒合、女性经期、胎儿生长发育、断肢接合、心肌梗塞、脑中风与老人退化性黄斑等病症；而在肿瘤生长及恶化的过程中，血管新生则会是肿瘤生长、恶化与转移其他组织的关键。血管新生的恆定性是生命基础，在个体中的所有血管新生作用，都在明确的时间和空间经歷诞生与死亡，每一个步骤都在精密谨慎的操控下进行，没有丝毫的差池，血管新生过程就像一场超乎我们想像的伟大演出。
泛血管新生作用( Neo Blood Vessel Formation )，是个体新血管生成的重要自然过程。早期血管新生的定义又区分為 Angiogenesis 以及 Vasculogenesis ( 兩者中文均譯為血管新生，但為不同的生理過程 )。Angiogenesis 意指芽生性 ( Sprouting ) 血管新生，新生的血管由舊有的血管衍生而來，主要是後天的生理過程；而 Vasculogenesis 则是由无到有的血管新生过程，新生的血管是由血管前驱性细胞或各种干细胞分化而来，主要存在於胚胎发育过程。由於早期研究材料的侷限，认為 Angiogenesis 以及 Vasculogenesis 是来自於不同的细胞分子机制；近期由於在干细胞生物学研究的提升，研究结果指出，后天的血管新生过程，也包含着各种前驱性干细胞或间质干细胞的参与；因此后现代血管新生学的研究，已经将 Angiogenesis 以及 Vasculogenesis 概念结合在一起，而这个观念也已经在肿瘤血管生物学上得到许多的验证。
血管新生這個名詞最早為一個英國外科医师 ( John Hunter ) 提出，用於描述馴鹿鹿角內血管生長之現象；但往後的 100 年间在肿瘤血管新生领域，几乎没有研究发现。重要的里程碑出现在 1969 年，血管新生学先驱美国医师 Judah Folkman 就假定地認為，腫瘤生長是血管新生依賴的機制。如能剝奪腫瘤的基本營養供給將能阻止血管生成，從而抑制腫瘤生長。血管新生作用在人體，是一個血管新生刺激因子 ( Angiogenic Factor ) 以及血管新生抑制因子 ( Angiogenic Inhibitor ) 的平衡現象。當組織中需要血管時，有一些促使血管新生的因子分泌量會增加，平衡就會往血管新生的方向傾斜，以造就新血管的生長機會。例如：在受傷傷口癒合時，就需要新生血管來供應氧氣和養分，讓傷口的細胞得以獲得養分，以及提供免疫細胞或幹細胞召喚的管道，幫助傷口修復；血管新生和腫瘤細胞的生長，亦有重大關係，在腫瘤剛形成時，大小在 1-2 立方公釐，癌细胞。只需靠细胞间的扩散作用，就可直接吸收周遭环境的养份或排除代谢废弃物，即可存活；然而一旦肿瘤生长大小超过 3 立方公釐，細胞間的擴散作用就會不足，必需依賴血管新生的機制，來提供腫瘤生長的環境；否則腫瘤內部會因細胞生長過於旺盛而導致缺氧 ( Hypoxia )，及因為代謝物的累積而酸化，最終誘發細胞凋亡 ( Apoptosis ) 及細胞壞死 ( Necrosis )。
典型的腫瘤血管新生過程，包含：腫瘤內部缺氧而增加血管新生刺激因子的分泌，血管新生刺激因子進而活化鄰近血管的內皮細胞，造成血管內皮細胞的增殖 ( 正常血管內皮細胞增殖速度非常慢，大約 2-3 年 )，伴隨著血管內皮細胞蛋白質酶的表現增加，而造成細胞間質組織的瓦解，血管內皮細胞進而往血管新生因子濃度高的區域爬行，而形成微血管樣血管，進而與鄰近微血管形成血管迴路，並在周圍細胞(Pericyte)的包覆之下，形成成熟的血管。臨床上及基礎實驗模式中，當腫瘤生長超過一定大小，腫瘤內部會呈現缺氧狀態，此時腫瘤細胞就會活化缺氧誘發因子 ( Hypoxia-Inducible Factor 1, HIF-1 ) 的調控路徑，促進腫瘤生長及血管新生。HIF-1 是一种由 贬滨贵-1α 及 贬滨贵-1β 组成的异形二聚物，当 贬滨贵-1α 與下游基因調控子中的缺氧反應元件 ( Hypoxia-Response Element, HRE ) 結合後，就會啟動眾多下游的缺氧反應基因的轉錄，例如：血管內皮細胞生長因子 ( Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF ) 等。VEGF 為一个血管新生刺激因子，帮助肿瘤血管新生，而有助於肿瘤的生长以及转移。因此透过减少血管内皮细胞生长因子的分泌，将可能可以有效抑制血管新生及抗肿瘤生长。由於血管新生是肿瘤生长及恶化的必经过程，理论上若能适时抑制血管新生，应能抑制肿瘤的生长。
根據血管新生依賴的理論，目前醫學上發展出一種抗癌的新策略，稱為「抗血管新生療法」。此法是以腫瘤血管的內皮細胞為標靶，利用藥物抑制內皮細胞的增生，進而使腫瘤內血管無法新生，達到抑制腫瘤生長的效果；然而外科醫生的有趣觀察到血管生成的自然抑制因子之存在，大的原發性腫瘤 ( Primary Tumor ) 切除，常導致轉移性腫瘤 ( Metastatic Tumor ) 的迅速生長，這種觀察結果提示：原發腫瘤似乎引發出某類可阻止小的轉移性腫瘤生長的物質；但是，當大的原發腫瘤切除後，原來已轉移小腫瘤的生長抑制就解除了。1989 年第一個內生性血管生成抑制因子血小板反應素 ( Thrombospondin ) 被 Noel Bouck 医师鑑定出来。在 1994 年和 1997 年，Folkman 医师的實驗室陸續又鑑定出兩個內生性血管生成抑制因子 ( Angiostatin 和 Endostatin )。根据这项理论，科学界陆续发现许多的血管生成抑制因子，部分血管生成抑制因子治疗恶性肿瘤的临床试验，目前还在进行。在参与血管新生的因子中，最重要的是 VEGF，因大多数的肿瘤中，VEGF 的含量丰富表现也最一致，2004 年美国食品及药物管理局核准的 VEGF 抗体新药 Avostin，会直接附着在 VEGF 上，而阻断 VEGF 与其受体间的作用。临床实验发现，Avostin 可以破坏肿瘤内混乱血管系统，使肿瘤缩小，并使留下的血管趋於正常，此时若合併传统化疗，这些较正常的血管反而更能有效的运输化疗药物，以杀死癌细胞。此法在临床上证实，的确可以延长直肠癌末期病人的寿命，但终极仍无法有效抑制肿瘤引发的死亡。推测抗血管新生疗法无法有效抑制肿瘤生长可能的机制，也许是因為，肿瘤内新生的血管系统异常於正常血管系统，这些血管的生长弯曲混乱，没有正常血管规则可循；有些血管分支直径太粗或太细，毫无循环功能；由於内皮细胞型态的缺陷，有些血管管壁孔隙太多，造成肿瘤组织间的液压过高，导致水肿。这些肿瘤内微环境异常的情形(例如：无血管或血流迟滞的区域药物很难或无法到达)，造成肿瘤的治疗窒碍难行。
2003 年义大利的肿瘤研究团队 Selma Pennacchietti 等人，提出一个抗血管新生疗法可能的副作用。此研究指暗示：当肿瘤血管新生遭受抑制时，肿瘤组织容易缺氧及酸化，而缺氧会导致 贬滨贵-1α 的累积及进一步导致细胞生长因子分泌量增加，造成肿瘤增生并促使癌细胞转变成更易转移的恶性型态。这个研究的暗示得到许多后续研究的支持，解释了抗血管新生疗法的不完美性；但这并不代表抗血管新生疗法是个错误的方向，而是因為残留的肿瘤细胞找到了逃脱的大门。
「抗血管新生療法」是針對血管內皮細胞投藥，相較於傳統以殺癌細胞為標的方法，有諸多好處。這些藥品毒性較低，副作用少，再加上內皮細胞遺傳上較穩定，不似癌細胞易突變，長期用藥也比較不會產生抗藥性。血管新生學先驅 Judah Folkman 医师於 2008 年一月殞落了，在癌症治療的大部分研究均聚焦在癌症細胞本身，Folkman 医师於 1970 年代首先提出革命性的觀念：可以藉由切斷腫瘤的血液供應控制癌症，在當時受到各界的懷疑。四十年過去了，在許多國家已經使用血管新生抑制劑，治療癌症和眼部黃斑點退化，臨床上一直有新的抗血管新生抗癌藥物推出，此療法在人類癌症醫療上展露曙光，但仍然有許多問題值得醫學界探討。
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