91猫先生

擒贼先擒王-浅谈癌症干细胞之医学发展

生化生医研究所 李亦淇 助理教授

　　在大學部的選修課堂讓學生找尋幹細胞相關報導時，與學生們分享了 2006 年科學人雜誌曾刊登的一篇文章，篇名為『幹細胞，癌症的元兇』。這聳動的標題讓對此議題不夠深入了解的學生們誤以為讓我們對未來的醫學治療懷抱願景與充滿潛力的 幹細胞，搖身一變成為人人喊打的過街老鼠。此經驗讓我決定此後在教授幹細胞技術概論時，需另闢小單元概要說明此癌症幹細胞的概念與發展。

　　幹細胞可謂是 21 世紀的明星，該技術的進展讓我們能對許多疾病的治療保持樂觀與期望。幹細胞具有自我更新的能力與分化為具功能性體細胞的能力；其中自我更新的能力又包含了對稱性與非對稱性的分裂。非對稱性的分裂可以讓幹細胞同時維繫同為幹細胞的子代，並同時分裂出具有特定功能的體細胞。此特殊分裂的方式，可以讓幹細胞在組織中得以生生不息。癌細胞則是失控的體細胞，無法進行程序化凋亡的脫軌行為，使其不斷的增生分裂，成為身體的叛徒。然而，癌細胞優異的增生能力與能在不同器官間擴大其版圖的轉移行為，確實與人們寄予厚望的幹細胞有些許異曲同工。

　　自癌症发现以来，多种癌症陆续成為各国十大死因的榜上常客，人人闻癌色变。半个世纪以来，整个医学界与科学家不间断地投入人力物力，终於将『癌症即是绝症』的观念，扭转為『早期发现早期治疗』，各种抗癌成功的案例，也持续振奋人心。然而，癌症的復发与转移令抗癌者沮丧也令医疗工作者困扰，癌细胞优异的能力，造成多种药物的抗药性，更让科学家百思不得其解。在肿瘤研究的过程中，研究者发现肿瘤细胞的异质性，使肿瘤中含有多种类的细胞，并有增生及类自我更新的行為，使科学家们注意到癌症干细胞存在的可能性。此一假说认為在广大的肿瘤细胞群中，只有极少数的细胞具有不断增生的能力，并能在适当的培养环境下，以极少的数量增生分裂形成球体，而这些细胞被认為可能来自於少数资优生的背叛-干细胞的基因突变，此癌症干细胞的假说，為肿瘤的转移与復发提供了最佳解答。而近年来，此假说已逐渐的被证实其存在的真实性。科学家们使用多种方式尝试，由肿瘤细胞中分离出这群叛徒的首领，他们与干细胞一样聪明优秀，能力强大；然而资优生误入歧途，却更令人头痛。目前有几种分离方式：第一种常用的方法称為边细胞群 ( side population ) 法。研究者发现在肿瘤细胞中，有一群少数的细胞在经过核染色之后，相对於其他细胞只会留下非常微弱的萤光讯号表现，由此边细胞群法所分离出的细胞群，被发现其 ABC 等运输蛋白表现量远较其他细胞有高度表徵，此类蛋白的高表现可让此群细胞快速排除与代谢染剂，而该特徵正可為癌症治疗的抗药性提供合理的解释。除了边细胞群法之外，研究学者也尝试找出各种癌症干细胞的特殊表徵，目前广為人知的包含 CD133、EpCAM、CD44、CD90 等，如同干细胞的发展，身体各部位的肿瘤与癌症，都陆续被发现存在有类似行為的癌症干细胞，其表面标记有些近似却不完全相同。目前的研究中以乳癌、前列腺癌、及大肠直肠癌等部位的表面标记有最广泛的研究，以表面标记来分离癌症干细胞的研究，均以流式细胞仪分离出此类特殊表面标记之细胞群，并加以研究及分析。

　　另一个癌症干细胞特殊能力的证明，来自於肿瘤形成的实验。最早的研究成果是使用特殊表面标记，分离出人类血癌细胞的特殊群落，并将其植入免疫不全的小鼠中，发现可形成血癌。目前有许多的研究者将未经分离的癌细胞群、经特殊标记分离之癌症干细胞群、不带有此类标记之负性细胞群，分别以不同数目植入免疫缺乏小鼠，以探讨其致癌性。相关研究均证实，带有特殊表面标记或使用边细胞群法所分离的细胞群落，能以仅只百分之一甚至更低的数量形成肿瘤。虽然在各种部位及取自不同癌症时期病人的细胞，经由特殊表面标记分离后的肿瘤形成，仍有许多差异及需要进一步更精细的实验证明；然而此类型的实验也可进一步说明，為何在肿瘤切除及化疗后，恶性肿瘤仍有復发的可能性与带来的高度危险性。

　　癌症幹細胞的假說與逐步的證明，為癌症醫學的治療指引了新的方針。即使我們除去了大部分的癌細胞，然而斬草不除根，春風吹又生，只要能快速將藥物代謝的癌症幹細胞未被除去，夢靨就無法結束。他們優異的代謝能力，展現了頑強的抗藥性，與幹細胞相同的增生與分化的能力造成了腫瘤的復發，能移往身體不同區域與器官的能力則造成了轉移。我們若無法了解真正的敵人與 其能耐，便會受到欺瞞誤以為戰爭已結束，而讓腫瘤的復發，以更猛烈的態勢襲擊而來，讓我們措手不及。過去的治療方針不管是以放射線治療、化療或研發各種藥物殺死癌細胞為目標，這樣的治療方法讓癌症幹細胞有機會捲土重來，且無法針對病患的個體差異及癌症部位挑選適合的用藥。科學界正針對各種不同部位的癌症幹細胞分析其差異性，若能找到有效分離出癌症幹細胞群落的方法，也將有助於探討其抗癌用藥的治療效果。未來的癌症治療必須針對癌症幹細胞的特質，研發適當的治療方式或標靶藥物，期望在眾人的努力下，能讓癌症治療醫學有更進一步的進展。