91猫先生

药物设计与运送至细胞胞器之标靶策略

生化生醫工程所 劉繼賢 副教授

　　许多药物标靶希望侷限於特定之细胞的胞器，但目前的药物设计的只能提高生物利用度和标靶在特定组织，若能了解药物在细胞之不同胞器间运送与分佈之机制，可以改进药物设计与运送。在本文中^[1]，作者分析细胞膜运送和细胞胞器的基础，以及如何利用这些机制来进行药物的设计与运送。目前，製药业依药物分子量、亲水性与疏水性，以确保散药物由口服方式，运送到全身血液循环；但此运送方式常需牺牲药物在细胞胞器的靶向专一性，在理想状态，药物分子经体循环后，到达标靶器官或组织，药物可以跟细胞膜之目标结合。但是若标靶目标位於细胞膜内之胞器，药物与靶相互作用可能被妨碍，而无法达到抑制或调节之药效。目前，要将药物运送到细胞胞器之方式，是设计具细胞膜透性之药物，使药物渗透细胞膜到而分佈於整个细胞；然而以此方式的传递药物，可能会导致非专一性相互作用。所以，目标分子药物之细胞胞器的输送，可能可以解决这一问题。由於细胞不断自我更新组成物质，并运送至胞器位置。目前科学家正积极努力来了解这些细胞运送机制，希望能协助设计药物运送於特定胞器，最新之研究发现某些真核细胞中，新合成的蛋白质具有排序信号，可将蛋白质运送至各种细胞内胞器，这些排序信号是类似「邮政编码」之分子。类似的信号亦参予细胞膜接收胞外蛋白质，胞吞进入细胞内胞器，进而分解破坏或回收再利用，此运送机制包含生物合成和胞内运送，可将物质精确运送至特定胞器。像病毒和毒素则是利用宿主之胞内运送机构，来移动至特定胞器，进而影响宿主生理。细胞膜摄入蛋白质和脂质，是利用不同的细胞膜机构，下图回顾了靶向胞器之药物设计的多种输送机制，以及胞内运送药物為目标之设计策略，来确定药物在特定胞器内之活性。

定位至细胞膜

　　细胞膜是细胞信号传递之重要场所，也是许多蛋白质药物的作用标的。靶向药物与某些外膜蛋白的结合并不困难，但是若能修改药物构造，来增加药物与膜蛋白之亲和力，有助於提高药物的药效。例如：肽类激素之膜亲和力，决定了其药理活性。以药物与脂质或蛋白质接合进行膜锚定，可增加药物在靶细胞膜之浓度，从而降低药物之最大抑制浓度，而膜锚定也增加药物之体内半生期。

细胞内膜运输

　　許多藥物的作用目標是定位在胞器，如胞漿，內涵體，溶酶體，高爾氏體，內質網 ( ER )，線粒體和細胞核。在某些情況下，藥物是分佈於多種細胞胞器，但只在某種胞器具有藥效。將藥物導向至某胞器是一個挑戰，但正常的細胞藉由排序訊號來克服這些挑戰。越來越多的胞吞途徑被發現（如下圖所示），多樣的胞吞途徑與機制，可以確保不同物質的能到達正確之細胞胞器，並具有標的給藥之潛力。早期內涵體具有較細胞質低的 pH 環境，是作為胞吞蛋白質分之篩分平台。此外，內涵體之獨特的低 pH 值環境，可以調節內涵體酵素之活性，並被用於穿孔形成毒素，來破壞早期內涵體的膜，目前內涵體之低 pH 環境，已經被作為設計前導藥物之策略，來治療癌症和阿茲海默病等疾病。

▲物质以不同胞饮机制来通过细胞膜

参考文献

[1] Rajendran, L., Kn?lker, H.-J., Simons, K. Subcellular targeting strategies for drug design and delivery. (2010) Nature Reviews Drug Discovery, 9 (1), pp. 29-42.