91猫先生

  漫谈气喘与新开发疗法的机制

微免科　郭敏玲副教授

　　近年来气喘病的盛行率与日遽增，是目前儿科最常见的慢性病之一。在台湾，大约有19％的儿童曾出现气喘相关症状，其主要症状包括咳嗽、胸闷、喘鸣、呼吸困难，甚至休克致死等。通常家长在接获医师告知家中有气喘儿时，总是忧心忡忡，带着小朋友到各医疗院所看诊，或求助昂贵的保健食品与偏方，因而造成了家庭、社会与国家严重的负担。每年台湾地区花费在气喘病的医药费用超过15亿；若加上检查费用与父母照顾住院气喘病童，还有改善居家环境的种种间接费用，则每年约耗费50亿元以上。因有这麼庞大的族群受到影响，国外各大药厂也自然对开发气喘新药有莫大的兴趣；加上气喘在已开发国家中的高盛行率，因此各国政府都投入相当大的经费，加强各相关基础研究。经过多年的研究，科学家们逐渐对气喘的致病机制有一些瞭解，并衍生出一些治疗方式的新想法。

　　在致病機制方面，過敏原屬於小分子蛋白質，也常帶有一些水解酵素的活性，在經過吸入、食入或接觸等方式進入人體之後，會啟動相對的免疫反應。其中過度活化的第二型 T 輔助細胞便被認為是重要的角色，這一類T細胞會分泌 IL-4、IL-5、IL-13 等細胞激素，進而使體內 IgE 濃度升高、活化肥胖細胞，釋放出發炎物質，增高血管通透性與引發呼吸道平滑肌收縮，造成氣管狹小、呼吸困難等臨床症狀。若反覆發作，則肺部組織會因發炎、修復，逐漸形成不可逆的纖維化病變，嚴重影響肺部的功能。基於此，在治療的藥物上，除了針對發炎物質的作用之外，研究人員通常 針對如何調控第二型T輔助細胞的活性，發展為新治療方式。

　　目前臨床上的氣喘用藥，大致可分為氣管擴張劑與抗發炎藥物兩大類，分別作用在擴張已收縮的支氣管平滑肌與減輕氣管的發炎。在氣管擴張劑方面則包含茶鹼 ( Theophylline ) 與乙型交感神經興奮劑 ( β2 agonist ) 等，而抗發炎藥物則包括抗組織胺、類固醇類藥物，與白三烯素 ( Leukotriene ) 受體拮抗劑等。但這一些藥物的使用均具有一定程度的副作用。例如常用速效乙型交感神經興奮劑，雖然可減輕症狀，但可能導致較嚴重的肺部纖維化現象、加重氣喘病並增加死亡率；而國人對長期、大量使用口服類固醇所造成的月亮臉、骨質疏鬆與抵抗力差等副作用，更是有過度的畏懼，於是新治療方式的開發便日趨重要。

　　抗 IgE單株抗體 ( anti-IgE MoAb ) 是近年剛被美國食品與藥物檢驗局通過上市的治療氣喘新藥物之一，其主要的功能在於阻斷 IgE 結合於肥胖細胞或嗜伊紅性白血球表面高親合力的 IgE 受體 ( FceRI ) 結合，進而防止細胞的活化與發炎物質釋放。目前已顯示，可以減緩過敏性鼻炎與降低氣喘病人的類固醇使用量。但因為剛剛在全世界各地引進使用，至今尚無法確定此藥物的長期效果與副作用。其他相關單株抗體藥物，如抗 IL-4、IL-5 與 IL-13 或其受體等，雖在動物實驗中認為有效，但在人體初步的臨床試驗階段，效果有限。  另外，應用水溶性細胞激素抗體 ( soluble cytokine receptors ) 或是變異性細胞激素重組蛋白 ( recombinant mutant cytokines ) 等；還有控制免疫細胞遷移至肺部組織的anti-a₄b₁-integrin或趨化素與其受體 ( 如 CCL17/CCL22-CCR4 )等。無不是期望可抑制第二型T輔助細胞或是免疫細胞的活性，來達成控制氣喘等過敏疾病。只是這一些依據免疫調控理論分子所衍生出來的新藥物，雖常在動物模式中達到顯著效果，卻常在大規模臨床試驗中遭受挫折，加上這一類蛋白質藥物也都因為生產過程與強調專一性的前提下，所費不貲，可能會限制它們在臨床上的應用性。

　　DNA 疫苗是另一個希望藉著調控免疫反應來控制氣喘發病的方式，其主要原理是藉著疫苗DNA，尤其是帶有 CpG 片段的部分，進入到人體或動物體，可以刺激受試者第一型 T 輔助細胞的活性，再透過其分泌出的細胞激素，可以抑制氣喘病人體內過渡活化的第二型 T 輔助細胞活性。這一類物質一開始是採用肌肉注射方式，後來科學家嚐試透過舌下黏膜組織，也試著包裹於酵母菌或減毒細菌中，再口服的方式給予，研究相關成果雖曾被發表，且大都可達到預期效果 ，但大部份還停留在動物模式階段。但此等療法是否會因刺激太多第一型T輔助細胞的活化，導致產生自體免疫疾病，仍是研究者與藥廠需要面臨的課題。

　　過敏原免疫療法 ( allergen-specific immunotherapy ) 的治療方式其實已經施用超過100年的歷史，目前也是健保給付的氣喘治療方式。其原理是在已確定引起病人氣喘過敏原之後，將純化過敏原蛋白質以逐漸增量的皮下注射方式，在經過約2年的療程後，病人體內的原來過度活化的第二型T輔助細胞，轉為對過敏原有特異性第一型T輔助細胞反應。這個方法雖然費時，但也的確幫助了不少氣喘病人；只是在施打的時候，有少數人  會引發過敏性休克 ( anaphylaxis )，有其危險性。針對這一點，研究人員試圖找出特別會引起過敏性休克的蛋白質片段，加以改造製造出低過敏性的異型物 ( hypoallergic isoforms )。另外，分析出過敏原蛋白質中可以導致 T 細胞不反應性 ( anergy ) 或耐受性 ( tolerance ) 的胜肽片段 ( peptides)，由於其長度不足以引發 IgE 訊號傳遞系統的下游反應，但足以調控第二型T輔助細胞的反應。以上這一些改善措施，均是希望可以維持過敏原免疫療法中的免疫調控功能，但降低過敏性休克的風險。

　　目前已有的各种疗法，其实已经可以减低气喘病人的发作频率与严重度控制在一定的范围，也提高了病人的生活品质。只是病人常不瞭解在无症状期间持续用药的重要性，常自行停药或忽略环境的控制。当然医护人员对病人与家属的解说与教育，也是病人是否可以好好配合的关键因素。至於以上所提各种新疗法的开发，均朝着可以提供更具有专一性，且着重於调控过度免疫反应的发生，而非暂时性压抑发作的发炎反应的方向来发展。另外，对於气喘病相关的遗传因子，还有与病毒感染之间的免疫反应等，也都是科学家目前注重研究课题。希望可以在对气喘致病机制被更详细研究之后，人类对气喘这个盛行率不断窜升的疾病，在诊断、预防与治疗方面，都可以有显着的进展。&苍产蝉辫;