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生化暨分子生物学科

生化暨分子生物学科
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吳嘉霖老師

吳嘉霖 / Chia-Lin Wu

职称： 教授

现职： 长庚大学醫學系醫預科主任

信箱： clwu@mail.cgu.edu.tw

电话： 03-2118800#5159 ( 實驗室位置： 第一醫學大樓 8 樓 B 區 0859室 )

学歷： 清华大学博士

专长领域： 神经科学

个人网页：

长庚大学學術能量集萃

研究方向及研究室特色

学习与记忆是神经系统中最复杂的活动，大脑如何将单纯的事件经由学习建立关联，并将之转换成為记忆储存，自古以来一直是神经生物学家们想要瞭解的重要课题。人类的大脑估计超过一千亿颗神经细胞，小鼠的大脑由 大约七千五百万颗神经细胞所组成，其神经网路的分工相对复杂 。因此我们的研究工作主要利用果蝇(Drosophila melanogaster)為模式动物，去瞭解大脑细胞内记忆形成过程基本的分子机制及相对应之神经网路，果蝇大脑只有约十万颗神经细胞，但这十万颗神经细胞却负责控制果蝇的所有复杂的生物行為，包含其先天拥有的生存技能和后天的学习与记忆能力。虽然果蝇与人类在大脑的型态上以及神经结构上有所不同，但是两者的记忆形成却必需透过类似的基因网络与调控机制来达成。我们过去的研究工作发现了果蝇脑中也存在着原来被认為只存在於哺乳类动物的麩胺酸受器(N-methyl-D-aspartate, NMDA receptors)。利用遗传学方式破坏果蝇脑内正常功能的麩胺酸受器，同时影响果蝇的学习与记忆。代表果蝇脑内学习记忆的分子机制，很可能和哺乳类动物甚至人类是相似的。此外，果蝇与人类的疾病相关基因有高达六至七成的相似度。在人类，许多神经退化性疾病例如帕金森氏症、阿兹海默症也都出现记忆能力衰退的现象。因此，以果蝇研究脑神经相关的疾病或运作机制，将是切入人脑研究前最迅速方式之一。

    我们利用果蝇大脑组织免疫染色搭配共軛焦显微镜技术观察果蝇大脑内神经分子的变化情形。另外利用动物行為学分析，观察特定基因突变或特定神经细胞的神经活性改变是否影响果蝇学习与记忆能力。我们先给予果蝇闻某一特定的气味A并同时给予电击，之后再给予果蝇第二种气味B但不给电击，此过程称之為训练。正常的果蝇能够将第一种气味与电击事件产生关连性学习，之后在行為测试的时候，同时给予果蝇两种气味但不给任何电击，有记忆能力的果蝇便会毫不犹豫的躲避气味 A，选择气味 B，在过去的研究发现，果蝇脑中一个称為蕈状体 (mushroom body) 的神经结构负责学习与记忆，蕈状体是一个果蝇脑内的对称结构，每半边大脑由大约2500颗左右的Kenyon cells 所组成，Kenyon cells 将他们的神经纤维延伸出去形成各种不同的蕈杯(Lobes) 结构，我们可以根据蕈杯的结构，将其分成&苍产蝉辫;α、α'、β、β'&苍产蝉辫;及&苍产蝉辫;γ等五个区域。之前的研究也显示气味与电极的神经讯号最后接匯集至蕈状体，另外，阻断蕈状体的神经传导物质输出会破坏果蝇的中期记忆(Intermediate-Term Memory, ITM)，其包含了昏迷敏感性记忆(Anesthesia-Sensitive Memory, ASM)以及抗昏迷记忆(Anesthesia-Resistant Memory, ARM)。

     我们最近的研究成果发现两对特殊的蕈状体外源神经细胞Anterior Paired Lateral (APL neurons)及Dorsal Paired Medial (DPM neurons)存在着缝隙连接(Gap junctions)，利用遺傳學方式阻斷此縫隙連接的形成會破壞昏迷敏感性記憶但絲毫不影響學習能力以及抗昏迷记忆，然而，到目前為止神經生物學家對於抗昏迷記憶的形成機制以及其相對應神經網路的研究仍然不清楚。我們的研究結果顯示，當阻斷 APL neurons的神经传导物质，在果蝇嗅觉学习之后的记忆固化阶段，会造成抗昏迷记忆的缺损。另一方面，利用RNA 干扰技术(RNA interference)去抑制APL的奥克巴胺(Octopamine)[结构类似於人类的正肾上腺素(Norepinephrine)]的合成也同样会破坏抗昏迷记忆。由於APL的轴突(Axon)进入果蝇脑中蕈状体α'β'區域，因此我們推測會有特定種類的奥克巴胺接受器在蕈狀體α'β'区域内扮演着接收 APL 釋放的奥克巴胺分子。我們也進一步發現當破壞蕈狀體內特定的奥克巴胺接受器(翱肠迟β2搁)，则果蝇抗昏迷记忆便会产生缺陷。由於抗昏迷记忆是一种可以长时间存在的固化型记忆(Consolidated memory)，我们实验室目前的工作是进一步去研究果蝇抗昏迷记忆的形成分子机制以及负责抗昏迷记忆的神经迴路。

吳嘉霖研究成果1
图说:果蝇大脑内APL、DPM及蕈状体(mushroom body)结构。(A)及(B)，利用遗传操作方式分别表现绿色萤光蛋白在果蝇脑中单一颗APL神经细胞(图A)及DPM神经细胞(图B)，虽然APL及DPM的神經元位在蕈狀體外，但其神經纖維伸入並且分佈在整個蕈狀體结构。(C) 果蝇半边大脑之蕈状体结构，由大约2500颗Kenyon cells所组成，Kenyon cells的神经元分布於Calyx周围并且将神经纤维延伸出去形成Peduncle，最终匯集成各种不同的蕈杯(lobes)结构。我們可以根據蕈杯的結構及分布，將其分成α、α'、β、β'&苍产蝉辫;及γ&苍产蝉辫;等五个区域。蕈状体為果蝇大脑学习与记忆中枢，过往的研究已证实许多与果蝇学习与记忆相关分子均表现在蕈状体内。Scale bar 20μm。

发表论文

Peer-review journal:

  1. Hsu CY, Yeh JY, Chen CY, Wu HY, Chiang MH, Wu CL, Lin HJ, Chiu CH, Lai CH. (2021). Helicobacter pylori cholesterol-α-glucosyltransferase manipulates cholesterol for bacterial adherence to gastric epithelial cells. Dec;12(1):2341-2351.
  2. Cheng KC, Chen YH, Wu CL, Lee WP, Cheung CHA, Chiang HC. (2021).Rac1 and Akt Exhibit Distinct Roles in Mediating Aβ-Induced Memory Damage and Learning Impairment. Molecular Neurobiology, Jul 17. doi: 10.1007/s12035-021-02471-1.
  3. Lee WP, Chiang MH, Chang LY, Lee JY, Tsai YL, Chiu TH, Chiang HC, Fu TF, Wu T, Wu CL*. (2020). Mushroom body subsets encode CREB2-dependent water-reward long-term memory in Drosophila. PLOS Genetics, 16(8): e1008963. (*corresponding author).
  4. Lien WY, Chen YT, Li YJ, Wu JK, Huang KL, Lin JR, Lin SC, Hou CC, Wang HD, Wu CL, Huang SY, Chan CC*. (2020). Lifespan regulation in α/β posterior neurons of the fly mushroom bodies by Rab27. Aging Cell, 19(8): e13179.
  5. Shyu WH, Lee WP, Chiang MH, Chang CC, Fu TF, Chiang HC, Wu T, Wu CL* (2019). Electrical synapses between mushroom body neurons are critical for consolidated memory retrieval in Drosophila. PLOS Genetics, 15(5): e1008153. (*corresponding author).
  6. Sneapati B, Tsao CH, Juan YA, Chiu TH, Wu CL, Waddell S, Lin S*. (2019). A neural mechanism for deprivation state-specific expression of relevant memories in Drosophila. Nature Neuroscience, 22(12): 2029-2039.
  7. Chen YR, Li YH, Hsieh TC, Wang CM, Cheng KC, Wang L, Lin TY, Cheung CHA, Wu CL, Chiang H* (2019). Aging-induced Akt activation involves in aging-related pathologies and Aβ-induced toxicity. Aging Cell, 18(4) e12989.
  8. Chi KC, Tsai WC, Wu CL, Lin TY, Hueng DY (2019). An adult Drosophila glioma model for studying pathometabolic pathways of gliomagenesis. Molecular Neurobiology, 56(6): 4589-4599.
  9. Lien HM, Wu HY, Hung CL, Chen CJ, Wu CL, Chen KW, Huang CL, Chang SJ, Chen CC, Lin HJ, Lai CH* (2019). Antibacterial activity of ovatodiolide isolated from Anisomeles indica against Helicobacter pylori. Scientific Reports, (9)1: 4205. doi: 10.1038/s41598-019-40735-y.
  10. Wu CL*, Chang CC, Wu JK, Chiang MH, Yang CH, Chiang HC (2018). Mushroom body glycolysis is required for olfactory memory in Drosophila. Neurobiology of Learning and Memory, 150: 13-19 (*corresponding author).
  11. Chen YA, Tzeng D TW, Huang YP, Lin CJ, Lo UG, Wu CL, Lin H, Hsieh JT, Tang CH, Lai CH*. Antrocin sensitizes prostate cancer cells to radiotherapy through inhibiting PI3K/AKT and MAPK signaling pathways. Cancers, 11(1): 34. doi 10.3390/cancers11010034.
  12. Chen YA, Shih HW, Lin YC, Hsu HY, Wu TF, Tsai CH, Wu CL, Wu HY, Hsieh JT, Tang CH, Lai CH* (2018). Simvastatin sensitizes radioresistant prostate cancer cells by compromising DNA double-strand break repair. Frontiers in Pharmacology, 9: 600.
  13. Ji XR, Cheng KC, Chen YR, Lin TY, Cheung CHA, Wu CL, Chiang HC* (2018). Dysfunction of different cellular degeneration pathways contributes to specific β-amyloid42-induced pathologies. FASEB Journal, 32(3): 1375-1387. 
  14. Yang CN, Wu MF, Liu CC, Jung WH, Chang YC, Lee WP, Shiao YJ, Wu CL, Liou HH, Lin SK, Chan CC* (2017) Differential protective effects of connective tissue growth factor against Aβ neurotoxicity on neurons and glia. Human Molecular Genetics, 26(20): 3909-3921.
  15. Shyu WH, Chiu TH, Chiang MH, Cheng YC, Tsai YL, Fu TF, Wu T, Wu CL* (2017). Neural circuits for long-term water-reward memory processing in thirsty Drosophila. Nature Communications, 8: 15230; doi: 10.1038/ncomms15230 (*corresponding author).
  16. Chen SL, Chen YH, Wang CC, Yu YW, Tsai YC, Hsu HW, Wu CL, Wang PY, Chen LC, Lan TH*, Fu TF* (2017). Active and passive sexual roles that arise in Drosophila male-male courtship are modulated by dopamine levels in PPL2ab neurons. Scientific Reports, 7:44595/doi:10.1038/srep44595.
  17. Yang CH, Shih MF M, Chang CC, Chiang MH, Shih HW, Tsai YL, Chiang AS, Fu TF, Wu CL* (2016). Additive expression of consolidated memory through Drosophila mushroom body subsets. PLOS Genetics, 12(5): e1006061 (*corresponding author).
  18. Wu CL*, Fu TF, Chiang MH, Chang YW, Her JL, Wu T (2016). Magnetoreception regulates male courtship activity in Drosophila. PLOS One, 11(5): e0155942 (*corresponding author).    
  19. Shih HW#, Wu CL#*, Chang SW, Liu TH, Lai SY, Fu TF, Fu CC, Chiang AS* (2015). Parallel circuits control temperature preference in Drosophila during ageing. Nature Communications, 6: 7775; doi: 10.1038/ncomms8775 (#co-first authors; *co-corresponding authors).
  20. Kuo SY#, Wu CL#, Hsieh MY, Lin CT, Wen RK, Chen LC, Chen YH, Yu YW, Wang HD, Su YJ, Lin CJ, Yang CY, Guan HY, Wang PY, Lan TH, Fu TF* (2015). PPL2ab neurons restore sexual responses in aged Drosophila males through dopamine. Nature Communications, 6: 7490; doi: 10.1038/ncomms8490 (#co-first authors).
  21. Wu CL*, Fu TF, Chou YY, Yeh SR (2015). A single pair of neurons modulates egg-laying decisions in Drosophila. PLOS One, 10(3): e0121335 (*corresponding author).
  22. Wu CL, Shih MF M, Lee PT, Chiang AS* (2013). An octopamine-mushroom body circuit modulates the formation of anesthesia-resistant memory in Drosophila. Current Biology, 23: 2346-2354.
  23. Wu TH, Lu YN, Chuang CL, Wu CL, Chiang AS, Krantz DE, Chang HY*. (2013). Loss of vesicular dopamine release precedes tauopathy in degenerative dopaminergic neurons in a Drosophila model expressing human tau. ACTA NEUROPATHOLOGICA, 125(5): 711-725.
  24. Kuo SY, Tu CH, Hsu YT, Wang HD, Wen RK, Lin CT, Wu CL, Huang YT, Huang GS, Lan TH, Fu TF* (2012). A hormone receptor-based transactivator bridges different binary systems to precisely control spatial-temporal gene expression in Drosophila. PLOS One, 7(12): e50855.
  25. Chen CC, Wu JK, Lin HW, Pai TP, Fu TF, Wu CL, Tully T, Chiang AS* (2012). Visualizing long-term memory formation in two neurons of Drosophila brain. Science, 335: 678-685.
  26. Wu CL, Shih MF M, Lai J SY, Yang HT, Turner CG, Chen L, Chiang AS* (2011). Heterotypic gap junctions between two neurons in the Drosophila brain are critical for memory. Current Biology, 21: 848-854.
  27. Chang YC, Hung WZ, Chang YC, Chang HC, Wu CL, Chiang AS, Jackson GR, Sang TK* (2011). Pathogenic VCP/TER94 alleles are dominant actives and contribute to neurodegeneration by altering cellular ATP level in a Drosophila IBMPFD model. PLOS Genetics, 7(2): e1001288.
  28. Wu CL, Chiang AS* (2008). Genes and circuits for olfactory-associated long-term memory in Drosophila. Journal of Neurogenetics, 22: 257-284.
  29. Wu CL, Xia S, Fu TF, Wang H, Chen YH, Leong D, Chiang AS*, Tully T* (2007). Specific requirement of NMDA receptors for long-term memory consolidation in Drosophila ellipsoid body. Nature Neuroscience, 10(12): 1578-1586.
  30. Xia S, Miyashita T, Fu TF, Lin WY, Wu CL, Pyzocha L, Lin IR, Saitoe M, Tully T, Chiang AS* (2005). NMDA receptors mediate olfactory learning and memory in Drosophila. Current Biology, 15: 603-615.

Book chapter:

  1. Shih MFM, Wu CL* (2017) Network functions and Plasticity—Gap Junction Underlying Labile Memory. Book Chapter, ELSEVIER (*corresponding author).